Wyznawcy prawosławia docierali do Kalisza już w późnym średniowieczu, będąc w otoczeniu króla Władysława Jagiełły, który w swych monarszych podróżach często odwiedzał w Kaliszu. W XVI-XVII w. w Rzeczpospolitej pojawiali się kupcy greccy, którzy w większych miastach Królestwa: Poznaniu, Lublinie, Zamościu zakładali faktorie handlowe. W handlowych wojażach docierali także do Kalisza. Na początku XVIII w., w smutnym okresie wojny północnej, wraz z wojskami wojujących stron przebywali w Kaliszu także żołnierze wyznania prawosławnego, niestety, nie były to dla miasta szczęśliwe dni.
Wyznawcy kościoła greckiego w większej liczbie pojawili się w Kaliszu w połowie XVIII w. i pochodzili z terenów dzisiejszej Macedonii i pogranicza albańsko-macedońskiego (Bitola [Bitoglij], Korçë [Korica, Korca], Moskopole, Krušewo). Przyczyn ich migracji historycy zgodnie upatrują w terrorze tureckim panującym w krainach Półwyspu Bałkańskiego. Podkreślają także ekonomiczne przesłanki exodusu. Macedończycy rozpoczęli emigrację w I poł XVIII w. osiedlając się w miastach Królestwa Węgierskiego (Buda, Peszt, Miszkolc, Tokaj, Eger, Koszyce [węg. Kassa], Preszów [węg. Eperjes]). Nieco później, grupy emigrantów tak z miast macedońskich jak i już osiadłych w krajach Korony św. Stefana skierowały się na ziemie Rzeczypospolitej. Wielu spośród migrantów osiedlało na terenach Wielkopolski, szczególnie silne wspólnoty pojawiły się w Poznaniu, Kaliszu, Piotrkowie Trybunalskim.
Emigranci o sobie mówili: wyznania greckiego obrządku orientalnego. Kanonicznie i organizacyjnie byli podporządkowani patriarchatowi ekumenicznemu w Konstantynopolu. W 1792 r. sejm polski zatwierdził zasady organizacji i funkcjonowania niezależnej cerkwi grecko-orientalnej w Polsce i Wielkim Księstwie Litewskim. Niestety, wobec szybkiego upadku państwa polskiego brakło możliwości realizacji tych uchwał i ośrodki grecko-prawosławne w Polsce nadal korzystały z pomocy patriarchatu w Konstantynopolu i podległych mu biskupstw.
Pierwsze wiarogodne informacje o liczebności społeczności prawosławnej posiadamy z końca XVIII w. Wg pruskiego opisu statystyczno-topograficznego nowo utworzonej prowincji (tzw. indagandy) z 1793 r. diaspora macedońska w Kaliszu była niewielka, liczyła 41 mieszkańców. Następne dane pochodzą z 1811 r., Kalisz liczył wtedy 7256 osób, w tym zaledwie 66 osób wyznania greckiego.
W 1782 r. na wschodniej pierzei rynku Macedończycy zakupili kamienicę i urządzili w niej kaplicę prywatną, podobnie czynili w innych miastach: Poznaniu, Piotrkowie Trybunalskim, Częstochowie, bowiem uchwały sejmowe z 1764 r. zabraniały prawosławnym budowania kościołów miejskich. W 1786 r. reprezentanci kaliskich Macedończyków: Teodor i Leon Mukułowscy oraz Jan Koźmiński nabyli od władz Kalisza „[...] grunt własny i dziedziczny [tzn. m. Kalisza] za gościńcem na Piaskach zwanym [...] na cmentarz [...] a to za sumę 250 złp.” W umowie zastrzeżono, iż teren może być wykorzystany tylko dla celów religijnych. Założenie cmentarza, wg A. Chodyńskiego nastąpiło w 1787 r.
Krótki okres trwania Księstwa Warszawskiego nie wpłynął zasadniczo na sytuacje społeczności macedońskiej w Kaliszu. Znaczne zmiany przyniosło utworzenie w 1815 r. Królestwa Polskiego. Prawosławni mieszkańcy Kalisza uzyskali prawo do posiadania własnej świątyni. Pierwotnie miał to być plac po starym kościółku p.w. Św. Ducha, położony na Warszawskim Przedmieściu. Jednakże plac ten otrzymali bracia Repphanowie pod budowę fabryki sukienniczej. Wobec tego władze miasta postanowiły w 1818 r. przekazać Macedończykom dawny kościół i przyległe doń zabudowania b. zakonu panien P.P. Franciszkanek na ulicy św. Stanisława. Patronem nowo utworzonej cerkwi został św. Atanazy. Natomiast poprzednią, przyrynkową kaplicę przerobiono na dom mieszkalny. W 1825 r. na mocy postanowienia cara Aleksandra I, Kościół Prawosławny w Królestwie Polskim podporządkowany zostały Świątobliwemu Synodowi w Petersburgu.
W pierwszych latach pobytu w Kaliszu gmina macedońska nie posiadała opiekuna duchownego, korzystała z posług kapelana poznańskiego. Pierwszym duszpasterzem prawosławnej społeczności kaliskiej został w początkach XIX w. ks. Teodor Petrowicz, jego następcą był Serb, ks. Atanazy Sawicz, pełniący tę funkcję w latach 1808-1827. Po nim kapelaństwo przejął Ukrainiec Bazyli Borysewicz, podpisujący się już jako proboszcz kościoła grecko-rosyjskiego, zasłużony pedagog Szkoły Realnej Kaliskiej.
W omawianym okresie emigranci macedońscy i ich potomkowie byli zamożnymi kupcami, zajmowali się intratnych handlem winnym. Wykorzystując swoje szerokie kontakty kupieckie jak i powiązania rodzinne sprowadzali wino węgierskie, głównie z Budy, Pesztu, Egeru, Tokaju. Stąd często byli nazywani Węgrzynami. Posiadane kapitały inwestowali w nieruchomości miejskie oraz majątki ziemskie. Jednocześnie aktywnie włączyli się w życie społeczności lokalnej, zasiadali we władzach korporacji kupieckich, instytucji dobroczynnych, uczestniczyli w działalności dobroczynnej, bywali w salonach ziemiaństwa i burżuazji.
Po upadku powstania listopadowego w Kaliszu zaczęli pojawiać się Rosjanie: pracownicy administracji cywilnej, nauczyciele oraz w znacznej liczbie wojsko, które zajęło pomieszczenia b. Korpusu Kadetów. W Kaliszu, wśród wyznawców prawosławia zaczęły dominować osoby narodowości rosyjskiej, społeczność emigrantów zmniejszała się wskutek naturalnego ruchu ludności, wyjazdów, polonizacji.
W 1832 roku, dla żołnierzy rosyjskich garnizonu kaliskiego w Sali Musztry b. Korpusu Kadetów (ob. ul. Łazienna 6) urządzono prawosławną cerkiew pułkową p.w. św. Jerzego. Cerkiew miała własnego kapelana. Na początku lat 30 XIX w. założono na terenie wsi Majków, będącej w posiadaniu rodziny Lipskich cmentarz prawosławny, na którym chowano zmarłych żołnierzy rosyjskich i członków ich rodzin.
Świątynia prawosławna w b. klasztorze panien P.P Franciszkanek, nie dofinansowana i zaniedbana znajdowała się w fatalnym stanie technicznym, dlatego w 1835 r. kaplicę grecką przeniesiono do wojskowej cerkwi prawosławnej w Korpusie Kadetów. W tymże roku w Kaliszu gościł prawosławny biskup katedry piotrkowskiej (zapewne wizyta związana była z translokacją kościoła).
W roku 1843 miejsce ks. Borysowicza zajął ks. Zachariusz Lewicki, po jego śmierci opiekę duszpasterską sprawował kapelan Pułku Jegrów Księcia Warszawskiego, ks. Aleksander Kruglewski. W 1848 proboszczem parafii prawosławnej w Kaliszu został ks. Jakub Kraszanowski, uformowany w duchu nieprzyjaznym Polakom.
Klęska powstania styczniowego przyniosła wzmożoną rusyfikację. Kalisz stał się siedzibą guberni, ważnym ośrodkiem administracyjnym i garnizonem wielu jednostek rosyjskich. Nastąpił znaczący napływ Rosjan: urzędników, wojskowych, policjantów. W 1870 r. w Kaliszu było 1225 osób narodowości rosyjskiej. Od lat 80. XIX w. do 1912 r. ludność rosyjska systematycznie rosła. W 1893 r. prawosławni stanowili 3,4% mieszkańców miasta, w 1909 już 10,9% mieszkańców miasta. W 1913 r. w Kaliszu było 6,6% Rosjan.
Znacznej liczbie wyznawców prawosławia władze rosyjskie pragnęły zapewnić godną świątynię. W 1874 r. zakupiły od Fryderyka i Emmy Nergerów nieruchomość nr hip 53 (tzw. dom pod filarami) położoną przy zbiegu ulic Warszawskiej (ob. Zamkowa) i Panny Marii (ob. Plac Jana Pawła II) za 13 900 rb. Transakcji kupna na rzecz Skarbu Rosyjskiego dokonał Naczelnik Powiatu Kaliskiego Piotr Dmitriewicz Snaksariew. W 1875 r. rozpoczęły się prace budowlane finansowane z państwowego funduszu cerkiewno-budowlanego. Prawosławny sobór wyświęcono w 1877 r. Przy konsekracji obecnych było trzech Macedończyków, którzy pozostali z byłej diaspory. Duchowieństwo kaliskiego soboru stanowili protojerej (przełożony kleru katedralnego w Kościele prawosławnym), ksiądz (swiaszczennik), diakon i dwóch psalmistów.
W II poł. XIX w. z inicjatywy władz rosyjskich powstało wiele stowarzyszeń i organizacji, które skupiały mieszkańców Kalisza wyznania prawosławnego. Duży nacisk położono na rozwój dobroczynności. Pod koniec lat 60. XIX w. utworzono dla dzieci prawosławnych Ochronkę św. Kseni. Ochronka mieściła się w zabudowaniach b. klasztoru bernardynów na Stawiszyńskim Przedmieściu. W latach późniejszych nadzór nad ochronką przejął kaliski oddział Rosyjskiego Towarzystwa Dobroczynnego. Ochronka św. Kseni opiekowała się także dziećmi z rodzin katolickich i ewangelickich. W 1902 r. przy ochronce utworzono żłobek. Prócz tego w Kaliszu działały: kaliski oddział Rosyjskiego Czerwonego Krzyża, kaliski oddział Rosyjskiego Towarzystwa Dobroczynnego, komitet gubernialny towarzystwa popierania trzeźwości, towarzystwo opieki nad osobami zwolnionymi z więzień guberni kaliskiej, towarzystwo opieki nad zwierzętami. We wspomnianych instytucjach funkcję prezesa i jego zastępców zazwyczaj pełnili najwyżsi kaliscy urzędnicy: gubernator, jego zastępcy. Z urzędu, w skład władz wchodzili także Polacy: prezydent miasta Kalisza, znani lekarze, społecznicy. W towarzystwach dobroczynnie pracowały również żony rosyjskich urzędników. Na cele dobroczynne urządzano charytatywne spektakle, amatorskie występy teatralne, koncerty muzyczne. Publiczność tych przedstawień w głównej mierze rekrutowała się ze środowisk rosyjskich przebywających w Kaliszu. W mieście działało również rosyjskie towarzystwo miłośników sztuki scenicznej, rosyjska biblioteka publiczna. W budynkach poklasztornych otworzono prawosławną szkołę parafialną dla dzieci wyznania prawosławnego, przekształconą w szkołę dwuklasową (czteroletnią) o wyższym poziomie nauczania.
Duże piętno na losach Kalisza wywierali rosyjski gubernatorzy reprezentujący władze centralne. Jak pisze A. Kijas „Gubernatorami kaliskimi, poza nielicznymi wyjątkami, byli na ogół ludzie kulturalni, rozumiejący potrzeby miasta.” Pierwszym po przywróceniu guberni został książę Szczerbatow, jego następcy Macniew, Karnowicz, Daniłow sporo czasu poświęcili powiększeniu i stabilizacji ludności rosyjskiej w Kaliszu jak i w guberni. Szczególnie życzliwy stosunek wobec Polaków prezentował Paweł Nikołajewicz Rybnikow, wicegubernator w latach 1867-1885, sprawny administrator, ale i znany etnograf folklorysta. Zadanie miał tym trudniejsze, iż na urzędzie gubernatorskim zasiadali niechętni nastawieni do Polaków: Nabokow i Szabelski. W 1885 r. na około 20 lat gubernatorem kaliskim został Michał Piotrowicz Daragan, człowiek światły, życzliwy mieszkańcom, nie stroniący od kontaktów zarówno z ludnością polską jak, i żydowską. Po odejściu Daragana gubernatorem został Nikołaj Nowosilcow. Na czas jego rządów przypadło znaczne zaostrzenie stosunku administracji rosyjskiej do Polaków.
Pierwsza wojna światowa odcisnęła tragiczne piętno na Kaliszu i jego mieszkańcach. Miasto zostało zburzone przez wojska niemieckie, przeważająca część wyznawców prawosławia opuściła Kalisz z wojskiem rosyjskim, pozostało niewiele osób, które z różnych względów nie chciały lub nie mogły wycofać się z armią rosyjską. Po zakończeniu wojny, wg spisu powszechnego z 1921 r., w Kaliszu, wśród stałych mieszkańców było 323 prawosławnych i 9 greko-katolików. W tej liczbie 84 osoby deklarowały przynależności do narodowości rosyjskiej, 43 osoby do narodowości ukraińskiej/rusińskiej, byli to zapewne dawni urzędnicy carscy, a także żołnierze antybolszewickich formacji rosyjskich i ukraińskich. Aż 193 wyznawców prawosławia deklarowało narodowość polską, tę grupę tworzyli zapewne spolonizowani potomkowie Rosjan i Ukraińców osiadłych w XIX w. w Kaliszu i guberni kaliskiej.
W nowej realiach politycznych, po odzyskaniu niepodległości, Kościół prawosławny został pozbawiony w Polsce uprzywilejowanej pozycji prawnej i musiał dostosować się do zaistniałej sytuacji. Młode państwo polskie traktowało prawosławie nieufnie, widząc w nim religię byłego zaborcy i aktualnego wroga politycznego. Kościół prawosławny w Polsce rozpoczął długie i dramatyczne starania o autokefalię, która została mu udzielona przez Patriarchat Konstantynopolitański 13 listopada 1924. Dzięki autokefalii zyskał niezależność decyzji w sprawach organizacyjnych kościoła, hierarchii duchowieństwa, zwyczajów religijnych, sprawowanej liturgii, a także sądownictwa i prawodawstwa kościelnego.
Po zakończeniu wojny sobór, jak i budynki parafialne na ul. Niecałej weszły w posiadanie polskich władz wojskowych. W dyspozycji wojska znalazła się również cerkiew garnizonowa p.w. św. Jerzego znajdująca się w budynku b. Korpusu Kadetów.
W zajętym soborze pietropawłowskim władze wojskowe zamierzały w urządzić kościół garnizonowy. Jednocześnie Rada Miejska Kalisza kierując się racjami historycznymi, moralnymi i architektonicznymi podjęła decyzję o zburzeniu soboru. Po kilkuletnim stanie niepewności, spowodowanym min. sytuacją prawną nieruchomości, na której zbudowano sobór, wojsko otrzymało kościół poewangelicki, natomiast świątynia została ostatecznie rozebrana w 1930 r.
W pierwszych latach powojennych, ze względu na zajęcie nieruchomości parafii prawosławnej przez wojsko i policję, msze sprawowano w kapliczkach cmentarnych na Majkowie i na ul. Górnośląskiej. W styczniu 1921 r. Zarząd Parafii Prawosławnej zwrócił się z prośbą do władz Kalisza o wyrażenie zgody na organizację kaplicy w szkole ewangelickiej na ul. Niecałej. Administrator parafii ewangelickiej, ks. Wende wyraził zgodę pod warunkiem, że jego decyzja znajdzie uznanie u władz kaliskich, które pozytywnie odniosły się do prośby Zarządu Parafii. W 1926 r. w odzyskanym budynku parafialnym na ul. Niecałej, Zarząd Parafii Prawosławnej urządził za zgodą władz miejskich kaplicę. Na początku 1927 r. władze parafii prawosławnej zrzekły się rewindykacji gmachu b. soboru prawosławnego, prosiły jednakże o przekazanie materiałów budowlanych pochodzących z rozbiórki do wybudowania nowej kaplicy parafialnej przy ul. Niecałej 1. Zdaniem niektórych historyków (A. Kolańczuk), napływ wiernych prawosławnych narodowości ukraińskiej spowodował konflikty wewnątrz parafii, bowiem wierni pochodzenia rosyjskiego nie chcieli uznać wymowy ukraińskiej w liturgii. Wobec czego nabożeństwa dla wiernych narodowości ukraińskiej w latach 20. XX w. odbywały się w cerkwi domowej w domu Aleksandra Dobriaka.
W tym czasie w Kaliszu i pobliskim Szczypiornie przebywali jeńcy z armii bolszewickiej, Ukraińskiej Armii Halickiej, armii Ukraińskiej Republiki Ludowej. Po podpisaniu ugody polsko-ukraińskiej w 1920 r. znaczna część jeńców ukraińskich znalazła się w wojskach otamana Semena Petlury. W połowie 1920 r. w obozach internowania na pograniczu kalisko-ostrowskim znalazły się wojskowe formacje rosyjskie, mające walczyć na Krymie przeciw bolszewikom. W połowie X 1920 r. oddziały rosyjskie opuściły obozy internowania. Tylko niewielka grupka Rosjan, emigrantów politycznych pozostała na ziemi kaliskiej.
Po klęsce koncepcji federacyjnej J. Piłsudskiego, w grudniu 1920 r. w Kaliszu znalazły się internowane jednostki wojskowe armii ukraińskiej, w Szczypiornie Ukraińcy znaleźli się jesienią 1921 r. W obozach internowania prawie natychmiast po przybyciu podjęto próby zorganizowania normalnego, cywilizowanego życia: wydawano prasę, organizowano szkoły podstawowe i średnie, biblioteki i czytelnie, odczyty i spotkania. Działały bractwa religijne, organizacje kulturalne: kółko tańca ukraińskiego oraz chór 3 Żelaznej Dywizji pod kierownictwem sotnika Kalmuckiego. Zespoły te koncertowały w miastach wielkopolskich wzbudzając bardzo duże zainteresowanie i ogromną życzliwość.
W 1924 r. obozy internowania uległy likwidacji. Na miejscu obozu internowania dla Ukraińców powstała Stanica Ukraińska w Kaliszu, zaliczana do najliczniejszych w Polsce. Przez cały czas jej funkcjonowania przebywało 800-1200 mieszkańców, żołnierze pochodzili z Ukrainy Naddnieprzańskiej i Wołynia. W obu obozach od początku ich zasiedlania funkcjonowały cerkwie obozowe, obie były pod wezwaniem św. Pokrowy (św. Opieki Matki Boskiej). W okresie funkcjonowania obozów istniała cerkiew szpitalna pod wezwaniem św. Pantelejmona (patrona lekarzy, pielęgniarek, ludzi samotnych, także opiekuna zdrowia). W latach 30. posługę duszpasterską w kaliskiej cerkwi obozowej pełnił ks. proboszcz Iwan Weliwczenko oraz archimandryta/ihumen Borys Jakubowski. Od 1939 r., jak wynika z akt urzędu stanu cywilnego funkcję proboszcza parafii pokrowskiej pełnił ks. Łazar Woroniuk aż do śmierci w 1944 r. Zmarłych żołnierzy ukraińskich grzebano na trzech cmentarzach: na ul. Górnośląskiej, na Cmentarzu Majkowskim (Żołnierskim) i Wojskowym Cmentarzu Ukraińskim w Szczypiornie, założonym w jeszcze w 1914 r., a wykupionym przez Centralny Komitet Ukraiński RP i Stanicę Ukraińską w 1929 r. Wkroczenie Armii Radzieckiej do Kalisza oznaczało likwidację Stanicy Ukraińskiej.
W 1928 r. rozpoczęto budowę cerkwi na ul. Niecałej, w dniu 7 kwietnia 1929 r. nastąpiło poświęcenie kamienia węgielnego, a we IX 1930 r. oficjalnie oddano cerkiew do użytku wiernych. W latach 20-40. XX w. proboszczem prawosławnej parafii kaliskiej był ks. zakonny Herman Kariakin, występujący w księgach posługi niekiedy jako archimandryta. Ks. Kariakin tę funkcję pełnił do 1945 r. Jak wynika z akt stanu cywilnego, udzielał posługi także internowanym Ukraińcom.
Wg drugiego powszechnego spisu ludności z 1931 r, w Kaliszu mieszkało 474 wyznawców prawosławia, oraz 32 greko-katolików i wyznawców obrządku wschodniego kościoła katolickiego. Z tej liczby 157 osób deklarowało przynależność do narodowości ukraińskiej, 136 osób do narodowości rosyjskiej. Ponad 200 osób deklarowało język polski jako ojczysty. Zwraca uwagę znaczny wzrost wyznawców prawosławia w stosunku do roku 1921. Świadczy to o wyborze Kalisza, jako miejsca stałego pobytu przez znaczą grupę emigrantów ze Wschodu. Charakterystyczne jest również odwrócenie proporcji, w 1921 r. dominowali Rosjanie, w 1931 r. już Ukraińcy.
W czasie II wojny światowej kościół p.w. Świętych Apostołów Piotra i Pawła był ostoją dla wszystkich osób wyznania prawosławnego przebywających w Kaliszu. O tych czasach, podczas swego pobytu w Kaliszu tak mówił abp Szymon „Okres wojny to w prawosławnej kaliskiej parafii rzesze młodzieży przygnanej tu na roboty rolnicze i fabryczne, to radzieccy jeńcy wojenni. Zwalniano ich na nabożeństwa w dni świąteczne i w niedzielę. W cerkwi powstał wtedy wspaniały chór.” Dla mieszkańców Kalisza okupacja niemiecka skończyła się 23 stycznia 1945 r. Jak dalej potoczyły się losy prawosławnych? „Kończyła się wojna, ale nie kończyły się tragiczne losy parafii kaliskiej. Rok 1945, wiosna, Wielkanoc. Setki wręcz ludzi przybywają na paschalną jutrznię. Radość, wyzwolenie, wojna poszła na zachód. Procesja paschalna, dzwony i nieziemski śpiew: „Christos Woskresie”! A wokół świątyni, ku zdziwieniu wszystkich, samochody i wojsko radzieckie. Nie ujdziesz im, nie uciekniesz, mało kto został. Tak się zaczęła droga na Syberię.” Dla wielu był to początek gehenny w radzieckich gułagach. Skromna część wyznawców prawosławia wybrała emigrację udając się na zachód Europy. Po wojnie w Kaliszu pozostało tylko kilkadziesiąt osób. W 1945 r. ks. Kariakina zastąpił wychowanek uczelni paryskiej, ks. Teodot Malutczyk, który posługę duszpasterską pełnił do 1998 r.
Wyznawcy prawosławia ponownie stanęli wobec nowych problemów. 22 czerwca 1948 roku Kościół prawosławny w Polsce otrzymał autokefalię od Patriarchatu Moskiewskiego, co związane było z koniecznością zrzeczenia się autokefalii otrzymanej od Patriarchatu Konstantynopolitańskiego. Parafia liczyła zaledwie kilkadziesiąt osób, w większości ludzi starszych. Ksiądz Malutczyk sprawował pieczę duszpasterską nad gromadką wiernych, dbał również o zachowanie skromnego zaplecza parafii prawosławnej w Kaliszu. W 1998 r. proboszczem parafii prawosławnej w Kaliszu został młody ksiądz Mirosław Antosiuk.
W dniu 29 czerwca 2004 r. br. podczas dorocznego święta parafialnego (św. app Piotra i Pawła-wg nowego stylu) obchodzono jubileusz 75-lecia poświęcenia kamienia węgielnego pod budowę świątyni prawosławnej p.w. Św. Apostołów Piotra i Pawła w Kaliszu oraz 230-lecie istnienia prawosławnej parafii. Uroczystości jubileuszowe rozpoczęła Boska Liturgia celebrowana przez arcybiskupa łódzkiego i poznańskiego Szymona, w czasie której śpiewał chór mieszany parafii p.w. Świętych Cyryla i Metodego z Wrocławia. W Liturgii uczestniczyli mieszkańcy i władze miasta Kalisza.
12 VI 2006 r. w kaliskiej świątyni gościł arcybiskup Szymon, który podczas święta parafialnego poświęcił odrestaurowany ikonostas. Podczas uroczystości, arcybiskupowi Szymonowi wręczono przyznany przez prezydenta miasta medal Honorowego Przyjaciela Kalisza.
